Sci Transl Med：揭示肥胖相关遗传FTO调控能量代谢新机制

肥胖特别基因（FTO）是第一个被断定在肥胖中都发挥重要作用的基因，在调节BMI和脂肪含量方面具有重要作用，但具体的水分子有助于以及是否能够能用小水分子化合物可抑制FTO活性来治疗肥胖特别的代谢类疾病长期以来以来并不清楚。中都国科学院西安基因分组数据分析中心杨运桂设计团队与西安生命科学数据分析中心黄牛和张二荃设计团队合作断定，福他卡朋，作为FDA核准认证的一种霍奇金的常规治疗本品，能够通过可抑制FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去底物酶活性介导能量代谢。特别数据分析成果在4月末17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题离线发表于Science Translational Medicine 新闻周刊。m6A；也作为早先RNA上金属量最高者的；也类型，相当多参与类动物的发育、免疫、生殖细胞更新、脂肪分化以及生成和转移等生命过程。数据分析设计团队有别于基于结构的各种类型筛选方法断定了福他卡朋能直接联结FTO并可抑制其m6A去底物酶活性，而对另一m6A去底物酶ALKBH5以及DNA底物和分组蛋白；也的去底物酶没有可中枢神经。数据分析断定小鼠在服用福他卡朋后发挥成BMI敬着减少、食欲总体明敬降低以及脂肪分组织起来产热明敬增强等相似性。随后通过转录分组量化断定糖类关键基因G6PC在FTO敲低后表述敬着减至。通过量化肾脏FTO有条件性敲除的小鼠中都肾脏分组织起来的转录分组以及m6A的；也谱数据集后断定，在FTO有条件敲除肾脏分组织起来中都FOXO1早先RNA上两个m6A；也基因座总体升高，从而介导了G6PC表述。为了进一步数据分析小鼠肾脏中都FTO如何介导G6PC的表述，数据分析者通过腺病毒整合G6PC启动子荧光素酶报告系统来观察小鼠肾脏荧光成像。肾脏有条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食福他卡朋的小鼠都呈现成G6PC信号减弱的相似性。野生型FTO能回补G6PC荧光信号而m6A去底物关键突变的FTO则只能成功回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC路中在肾脏中都介导食欲变化的有助于。数据分析者还断定，福他卡朋惹来小鼠腹股沟白色脂肪分组织起来（iWAT）产热提高的水分子有助于也都只是由于FTO受到可抑制后，FOXO1早先RNA上m6A总体提高惹来FOXO1蛋白表述减至所致。与肾脏分组织起来并不相同的是，在脂肪分组织起来中都FOXO1对转录系数的可中枢神经能上调产热关键系数UCP1的表述。UCP1启动子的荧光素酶报告基因实验者证实，FTO敲低后m6A；也总体在FOXO1早先RNA上升高，惹来了FOXO1蛋白表述减至，从而上调了UCP1的表述。该数据分析进一步揭示了FTO在能量代谢方面介导的水分子有助于，并且FTO的可抑制福他卡朋的断定对肥胖患者的临床用药具有一定指导意义。更早成处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116