Sci Transl Med：揭示肥胖无关基因FTO调控能量代谢新机制

厌食症相关突变（FTO）是第一个被找到在厌食症中会起到重要起到的突变，在调节增重和碳水化合物含量总体具有重要起到，但完全一致的分子有助于以及是否需要透过小分子化合物选择性FTO活性来病患厌食症相关的新陈代谢类疾病一直以来非常可信。中会国科学院天津突变第一组科学研究员杨运桂团队与天津环境科学科学研究员猪和张二荃团队合作找到，伦他卡朋，作为FDA核准验证的一种帕金森的辅助病患药物，需要通过选择性FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去突变酶活性基因表达能量新陈代谢。相关科学研究成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题网络服务登载于Science Translational Medicine 月刊。m6A；也作为据称RNA上丰度最高的；也类别，广泛策划哺乳动物的愈合、免疫、干细胞更新、碳水化合物并存以及填充和转回等生命过程。科学研究团队采用基于结构的云端筛选方法找到了伦他卡朋能这样一来结合FTO并选择性其m6A去突变酶活性，而对另一m6A去突变酶ALKBH5以及DNA突变和第一鸟嘌呤；也的去突变酶很难选择性起到。科学研究找到小鼠在口服伦他卡朋后表现显现出增重显着降低、体温低水平明显降低以及碳水化合物细胞起来产热明显增强等不同之处。随后通过转录第一组深入研究找到糖异生不可或缺突变G6PC在FTO敲低后强调显着调高。通过深入研究消化系统FTO必须性敲除的小鼠中会消化系统第一组织起来的转录第一组以及m6A的；也谱数据后找到，在FTO必须敲除消化系统第一组织起来中会FOXO1据称RNA上两个m6A；也位点低水平急剧下降，从而基因表达了G6PC强调。为了促使科学研究小鼠消化系统中会FTO如何基因表达G6PC的强调，科学实证通过腺病毒整合G6PC基因表达白光素酶报告系统来判读小鼠消化系统白光核磁共振。消化系统必须性敲除FTO或FOXO1，以及喂食伦他卡朋的小鼠都呈现显现出G6PC瞬时减弱的不同之处。野生型FTO能回补G6PC白光瞬时而m6A去突变不可或缺突变的FTO则不用尝试回补，证明了FTO-FOXO1-G6PC通路在消化系统中会基因表达体温发生变化的有助于。科学实证还找到，伦他卡朋造成小鼠肩部白色碳水化合物细胞起来（iWAT）产热上升的分子有助于也值得注意是由于FTO受到选择性后，FOXO1据称RNA上m6A低水平上升造成FOXO1蛋白强调调高所致。与消化系统第一组织起来多种不同的是，在碳水化合物细胞起来中会FOXO1对转录因子的选择性起到能下调产热不可或缺因子UCP1的强调。UCP1基因表达的白光素酶报告突变实验证明，FTO敲低后m6A；也低水平在FOXO1据称RNA上急剧下降，造成了FOXO1蛋白强调调高，从而下调了UCP1的强调。该科学研究促使阐述了FTO在能量新陈代谢总体基因表达的分子有助于，并且FTO的选择性剂伦他卡朋的找到对厌食症患者的诊疗用药具有一定指导意义。原始显现说是：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116